nervų sistemos sveikata

Parkinsono ligos priežastys

bendrumas

Iki šiol priežastis, kodėl asmuo serga Parkinsono liga, dar nėra visiškai išaiškintas.

Atlikta daug eksperimentų ir, remiantis gautais rezultatais, buvo padaryta išvada, kad priežastys, dėl kurių atsirado ši patologija, atrodo daugialypės.

Be to, reikia pabrėžti, kad šios priežastys gali sąveikauti tarpusavyje, sukurdamos tam tikrą stiprinimą, kuris veda prie užburto neuronų disfunkcijos, atrofijos ir galiausiai ląstelių mirties rato (tai vadinama daugiafunkcine hipoteze).

Tarp veiksnių, susijusių su Parkinsono ligos vystymusi, taip pat įdomūs su senėjimu, genetika, aplinka ir egzogeniniais toksinais susiję aspektai, taip pat virusai, endogeniniai veiksniai, ląstelių pažeidimas, didelis geležies kiekis ir galiausiai apoptozė (užprogramuotas ląstelių mirties procesas).

senėjimas

Parkinsono ligos atveju biocheminis procesas, daugiausia atsakingas už klinikinius požymius, yra neurotransmiterio, dopamino, mažinimas, kuris yra būtinas darniai judėjimui vykdyti. Šį neurotransmiterį paprastai gamina juodosios medžiagos pigmentinės ląstelės, ir atrodo, kad dopamino gamybos sumažėjimas yra dėl masinio nigralinių neuronų degeneracijos. Tačiau taip pat buvo įrodyta, kad normaliame senėjimo procese yra progresuojanti mezencepalinių neuronų degeneracija. Svarba yra tai, kad, plečiant amžių, matome nigrinių neuronų fiziologinį sumažėjimą (400 000 vienetų gimimo metu, 25% sumažėjimas nuo maždaug 60 metų amžiaus normaliuose sveikuose).

Šie rezultatai leido manyti, kad Parkinsono liga gali būti pagreitinta senėjimo procesu. Tačiau dar nėra aišku, kaip toks senėjimo procesas taip pasirinktinai domina tik pigmentinius branduolius. Todėl tikėtina, kad amžius gali pakeisti dopaminerginių neuronų jautrumą kitiems už ligą atsakingiems veiksniams, tokiems kaip ūminiai eksogeniniai įžeidimai (kartais toksiški, aplinkos veiksniai, virusiniai agentai) arba endogeniniai, pavyzdžiui, citotoksinis katecholaminerginis metabolizmas (kuris naudoja vadinamuosius „katecholaminus“, kurie yra adrenalinas, noradrenalinas ir dopaminas), ypač kenksmingi kai kurioms neuronų populiacijoms, o ne kitiems, kurie naudoja tą patį neurotransmiterį.

genetika

Kita vertus, atsižvelgiant į Parkinsono ligos genetiką, akivaizdu, kad yra didelis susidomėjimas bandant išsiaiškinti, kuris genas yra atsakingas už daugumą ligos atvejų. Nuo 1969 iki 1983 m. Tyrimus atliko kelios tyrėjų grupės dėl dvynių homozigotinių porų. Šių nepriklausomų tyrimų rezultatai parodė, kad genetiniai veiksniai turėjo silpną ar net ribotą vaidmenį Parkinsono ligos priežastyse. Remiantis šiais ankstesniais tyrimais, paveldimos patogenezės hipotezė ilgą laiką buvo atmesta. Tačiau pastaraisiais metais buvo aprašyta keletas genealogijų, kuriose liga perduodama autosominiu būdu.

Aplinka ir eksogeniniai toksinai

Taip pat buvo hipotezė, kad kai kurių eksogeninių agentų poveikis gali prisidėti prie Parkinsono ligos vystymosi. Iš tikrųjų kai kuriuose 1980-aisiais atliktuose tyrimuose pastebėta, kad narkomanai, vartojantys sintetinį heroiną, kurio bendrą produktą atstovavo MPTP (1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6tetrahidropiridinas), sukūrė Parkinsono sindromą, kuris parodė pažeidimus. ir anatomiškai, ir patologiškai, juodosios medžiagos lygiu ir gerai reagavo į L-dopą. MPTP yra neurotoksinis, bet savaime jis būtų nekenksmingas. Įnešus į kūną centrinės nervų sistemos lygmeniu, užfiksuotos ląstelės, kurios per B tipo monoamino oksidazės (MAO-B) aktyvumą jį metabolizuoja, todėl susidaro aktyvus jonai, 1-metil-4-fenilpiridinas arba MPP +. Sukūrus šią joną kaupiasi dopaminerginių neuronų viduje, naudojant dopamino atgavimo sistemą. Pakartotinai aktyvavus, jis koncentruojasi į mitochondrijų lygį, kur jis veikia kaip selektyvus kvėpavimo takų komplekso I inhibitorius (NADH CoQ1 reduktazė). Po šio slopinimo sumažėja ATP gamyba ir dėl to sumažėja protonų siurblio Na + / Ca ++ efektyvumas. Tada padidėja Ca ++ jonų ląstelių koncentracija, didėja oksidacinis stresas dėl padidėjusio elektronų dispersijos I komplekse ir padidėjusio superoksido jonų gamybos mitochondrijose. Visa tai veda prie ląstelių mirties.

Susidomėjimas tokiais stebėjimais yra labai svarbus, nes be galimybės suteikti eksperimentinius Parkinsono ligos modelius gyvūnams yra žinoma, kad daugelis žemės ūkyje naudojamų medžiagų, tokių kaip herbicidai ir pesticidai, pvz. Cyperquat sudaro medžiagos, kurių struktūra panaši į MPTP arba MPP + joną.

Iš tiesų, remiantis šiomis pastabomis, epidemiologiniai duomenys parodė, kad tie, kurie naudoja šias medžiagas, bet ne su šiomis medžiagomis apdorotų produktų vartotojai, lengviau susirgo, nei Parkinsono liga.

Po šių pastabų gimė mintis, kad Parkinsono ligos priežastis būtų tiesiogiai susijusi su ūminiu ar lėtiniu poveikiu tokioms medžiagoms kaip MPTP ar panašios, randamos maiste, ore, vandenyje. arba kitose aplinkoje aplink mus. Remiantis šia mintimi, egzistuoja aplinkos hipotezė, pagal kurią, atlikus kelis epidemiologinius tyrimus su sveikais asmenimis ir Parkinsono liga sergančiais asmenimis, nustatyta, kad Parkinsono liga buvo labiau veikiama tokiomis medžiagomis, kaip antai: herbicidai ar insekticidai, arba vykdė žemės ūkio veiklą, gėrė gerą vandenį arba praleido didžiąją dalį savo gyvenimo kaimo vietovėse daugiau nei sveikų asmenų, kurie laikomi kontroline grupe. Tačiau naujausi tyrimai parodė, kad vienintelis tikras nepriklausomas rizikos veiksnys tarp Parkinsono asmenų ir sveikų asmenų yra herbicidų ir pesticidų poveikis.

Be to, tarp įvairių esančių neurotoksinų buvo nustatyta, kad kiti yra pavojingi, įskaitant n-heksaną ir jo metabolitus, medžiagas, paprastai esančias klijuose, dažuose ir benzine . Iš tiesų, angliavandenilių tirpikliams patekusiems Parkinsono gyventojams būdingos blogesnės klinikinės savybės nei Parkinsono liga sergantiems asmenims, kurie galėjo sukelti geresnį gyvenimo būdą. Visa tai lėmė, kad ligoniams, kuriems anksčiau buvo veikiami angliavandeniliai, pasireiškė blogesnis atsakas į gydymą vaistais, o rezultatas buvo sunkesnis ir mažiau valdomas klinikinis vaizdas.

Svarbu prisiminti, kad tarp aplinkos toksinų, anglies monoksido, mangano, anglies disulfido ir cianido jonų gali būti atsakingas už Parkinsono ligą. Tačiau tokiu atveju šie toksinai yra orientuoti į globus pallidus, o ne į juodąją medžiagą.

Tačiau „Globus pallidus“ taip pat yra bazinio ganglio dalis, kuri bus aptarta vėlesniuose skyriuose.

Virusai ir infekciniai agentai

Kartu su pirmiau aprašytais toksinais hipotezė, susijusi su virusų, atsakingų už Parkinsono ligą, dalyvavimu nebuvo. Iš tiesų, 1917 m., Atlikus Von Economo mieguistos encefalito epidemiją, buvo nustatyta daug Parkinsono ligos atvejų. Tačiau po to, kai nebuvo nustatyta viruso ir jo išnykimo 1935 m., Ši hipotezė nebebuvo taikoma. Iki šiol nė vienas infekcinis agentas nesukėlė Parkinsono ligos nei žmonėms, bet ne gyvūnams.

Endogeniniai veiksniai

Tačiau didesnis susidomėjimas sukėlė endogeninių veiksnių hipotezę. Visų pirma, atrodo, kad svarbų vaidmenį vaidina oksidacinis stresas arba paprasčiausiai „patologija iš laisvųjų radikalų“.

Yra žinoma, kad deguonies laisvieji radikalai pasižymi nesusijusiu elektronu vadinamojoje išorinėje orbitoje. Radikalai yra labai nestabilūs, reaktyvūs ir citotoksiniai. Mūsų organizmas gamina laisvus deguonies radikalus kaip normalų ląstelių aktyvumą, pvz .: oksidacinį fosforilinimą, purino bazių katabolizmą, uždegiminių procesų sukeltus modifikacijas ir katecholaminų, įskaitant dopaminą, katabolizmą.

Laisvieji deguonies radikalai apima anijoninį superoksido radikalą, hidroperoksilą, hidroksilą ir singletinį deguonį. Dėl šių radikalų peroksidacijos susidaro vandenilio peroksidas arba vandenilio peroksidas. Vandenilio peroksidas reaguoja į organinio tipo medžiagas, tačiau gali sąveikauti su pereinamaisiais metalais (geležimi ir variu), taip generuodamas reaktyviausią hidroksilo radikalą. Po jų susidarymo laisvieji radikalai, dėl didelio nestabilumo, sugeba prisijungti prie bet kurios biologinės molekulės dalies. Šios molekulės apima DNR, baltymus ir lipidų membranas. Taigi laisvieji radikalai taip pat gali keisti nukleino rūgštis, padaryti struktūrinius ir funkcinius baltymus neaktyvius, taip pat sumažinti pralaidumo ir membranos siurbimo bei transportavimo mechanizmus. Siekiant pašalinti laisvųjų radikalų sukeltą problemą, fiziologinėse sąlygose ląstelės turi daugybę fermentinių ir netinkamų sistemų, galinčių stabdyti laisvųjų radikalų šalutinį poveikį. Tačiau, kai keičiasi pusiausvyra tarp gynybos mechanizmų ir veiksnių, skatinančių laisvųjų radikalų susidarymą, rezultatas yra oksidacinis stresas.

Vienas iš labiausiai jautrių oksidaciniam stresui yra centrinė nervų sistema, dėl didelio deguonies suvartojimo ir didelio oksiduojamų substratų (polinesočiųjų riebalų rūgščių), metalų jonų (kurie padidina radikaliąsias reakcijas) ir katecholaminų kiekio., Kaip aprašyta pirmojoje dalyje, juodosios medžiagos neuronai yra gausūs dopamino. Taip pat reikėtų pridurti, kad smegenų antioksidacinės apsaugos priemonės yra silpnos; iš tiesų yra maža glutationo koncentracija (turinti antioksidacines savybes) ir vitaminas E, be to, beveik nėra katalazės (fermento, priklausančio oksidoreduktazių klasei, dalyvaujanti ląstelių detoksikacijoje reaguojančių deguonies rūšių)., Todėl šie toksiški pakitimai gali pagreitinti progresuojančią dopaminerginių neuronų nigra lygį.

Nepaisant laisvųjų radikalų teorijos pateiktos sistemos, Parkinsono ligos priežastys yra ir kitos. Tai apima ląstelių pažeidimą, kuris yra pagrįstas mitochondrijų disfunkcija, ypač kvėpavimo takų kompleksu I. Iš tikrųjų kai kurie tyrimai parodė, kad kvėpavimo grandinės aktyvumas žmogaus, kenčiančio nuo Parkinsono ląstelių aktyvumas sumažėjo 37%, o II, III ir IV kompleksų veikla nepakito. Be to, šis selektyvus kompleksinio I aktyvumo mažinimas apsiriboja juoda medžiaga ir ypač su pars compacta.

Taip pat pastebėta, kad juodojoje Parkinsono gyventojų grupėje yra geležies . Fiziologinėmis sąlygomis neuromelaninas jungiasi prie nigralio geležies, o pacientams, sergantiems Parkinsono liga, neuromelaninas negali išskirti nigralio geležies. Laisvas geležis taip aktyvuoja reakcijų seriją, pvz., Fentono reakciją, atsakingą už didelių vandenilio peroksido kiekių susidarymą, iš kurių, kaip aprašyta anksčiau, susidaro laisvi deguonies radikalai.

Kitas svarbus reiškinys, į kurį reikia atsižvelgti, yra eksitotoksiškumo reiškinys . Tai hipotezė, pagal kurią pernelyg dideliais kiekiais išsiskiriančios sužadinimo aminorūgštys galėtų sukelti neurodegeneraciją. Už neurotoksinį aktyvumą atsakingas mechanizmas yra susijęs su eksitacinių aminorūgščių prijungimu daugiausia prie NMDA tipo jonotropinių receptorių. Sąveika tarp substrato ir receptoriaus stimuliuoja patį receptorių, todėl sukelia Ca2 + jonų antplūdį ląstelėje. Vėliau šie Ca2 + jonai kaupiasi tirpioje citoplazmos frakcijoje, tokiu būdu skatindami nuo kalcio priklausančius metabolinius procesus.

apoptozė

Galiausiai, bet ne mažiau svarbu, kad apoptozės ar užprogramuotos ląstelės mirties reiškinys įskaičiuojamas į galimas Parkinsono ligos priežastis. Apoptozė yra procesas, genetiškai užprogramuotas, todėl yra fiziologinis. Tiesą sakant, ląstelės, remdamosi aplinkinės aplinkos signalais, gali kontroliuoti apoptotinius procesus. Neuronų ekspozicija tam tikriems egzogeniniams ar endogeniniams mediatoriams gali paveikti apoptozės kontrolę, skatindama jo aktyvaciją ir taip sukeldama neuronų mirtį. Neseniai buvo hipotezė, kad dopaminas ir (arba) jo metabolitai gali turėti įtakos Parkinsono ligos patogenezei, nes atrodo, kad jie gali sukelti nepakankamą užprogramuotos ląstelės mirties aktyvavimą.