Biologinis vaidmuo

Kaip rodo pats terminas, endotelinas yra endotelinių ląstelių išskiriamų peptidų šeima. Jų poveikis yra vazokonstriktyvus ir stipriai hipertenzinis.

Endotelio fiziologija

Apskritai, endotelio ląstelės yra viduje esantis kraujagyslių pamušalas, tokiu būdu atstovaujantis kontaktiniam elementui tarp kraujo ir arterinės sienelės. Ši sąsaja, laikoma vien tik dengimu, šiuo metu yra apibūdinama kaip tikras, dinamiškas ir sudėtingas organas. Tarp geriausių žinomų medžiagų, kurias išskiria apie 3 kg endotelio, esančių terpėje, prisimename:

  • Azoto oksidas: dujos, greitai išsiskyrusios, reaguojant į įvairius kraujagyslių stimuliatorius ir po to inaktyvuojamos per kelias sekundes, atlieka vazodilatacinį poveikį, tada hipotenzija ir slopina ET-1 gamybą.
  • Endotelinas (ET-1): peptidas su vazokonstriktyviu poveikiu, todėl hipertenzija, kuri lėtai pakyla ir trunka nuo minutės iki valandos. Taip pat atrodo, kad jos sintezė didina azoto oksido kiekį, o tai savo ruožtu mažina endotelino sukeltą vazokonstrikciją su pusiausvyros efektu.
  • Prostaciklinai (PGI2): slopina trombocitų agregaciją ir veikia kaip vazodilatatoriai

Paprastai yra pusiausvyra tarp vazokonstrikcinių ir vazodilatacinių veiksnių, tačiau kai endotelinas sintezuojamas pernelyg dideliais kiekiais, jis prisideda prie hipertenzijos ir širdies ligų atsiradimo.

Šiuo metu yra žinomos trys endotelino izoformos :

Endotelinas-1 (ET-1) yra 21 aminorūgšties peptidas: jis yra vienintelis arba bet kuriuo atveju pagrindinis endoteliu sintezuotas izoformas, pirmą kartą izoliuotas 1988 m. Yanagisawa; taip pat mažesniu mastu sintezuoja lygias raumenis, žarnyną ir antinksčių liaukas, o gerais kiekiais - ir inkstai bei smegenys

Kita vertus, ET-2 ir ET-3 endotelinai yra peptidai, visada sudaryti iš 21 aminorūgšties, susintetinti kituose kūno vietose: ET-2 pasiskirsto daug mažiau ir dažniausiai yra inkstuose ir žarnyne; ET-3 yra koncentruotas smegenyse, plaučiuose, žarnyne ir antinksčiuose

Sintezės ir biologinės funkcijos

ET-1 sintezė, schematiškai parodyta paveiksle, yra labai sudėtinga: ji prasideda nuo didelės pirmtakų molekulės - preproendotelino, kuris po to vyksta daug fermentinių intervencijų, kurios jį pirmiausia sumažina iki „didžiojo endotelino“ (didžiojo ET) ir po to - veikiant endotelino konversijos fermentui (ECE-1 arba endotelino konvertuojančiam fermentui ) - į endoteliną 1 (ET-1).

Endotelino-1 sintezę skatina daug veiksnių, turinčių vazokonstrikcinį poveikį, išsiskyrusių traumų ar uždegiminių būsenų metu.

trombinas, angiotenzinas II, katecholaminai, vazopresinas, bradikininas, hipoksija, uždegiminiai citokinai (interleukinas-1, naviko nekrozės faktorius-α)

tuo metu, kai jį slopina:

azoto oksidas, natriuretiniai peptidai, heparinas, PGE2, PGI2, didelis srautas

funkcijos

Be stiprių vazokonstrikcinių savybių, daugiausia susijusių su koronariniais, inkstų ir smegenų kraujagyslėmis, kurių intensyvumas 10 kartų didesnis nei angiotenzino, endotelinas 1 taip pat veikia:

  • teigiamas inotropinis poveikis širdžiai (padidina susitraukimo jėgą)
  • stimuliuojant ląstelių proliferaciją, su mitogeniniu poveikiu kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms
  • simpatinės sistemos ir renino angiotenzino sistemos veikimo moduliatorius

Klinikinė reikšmė

Fiziologinėmis sąlygomis ET-1 koncentracija kraujyje yra gana maža, bet bet kokiu atveju mažesnė už tą, kuri gali sukelti vazokonstrikcinį poveikį. Endotelinas vaidina svarbų vaidmenį palaikant kraujagyslių bazinį toną, veikdamas kartu su kitais veiksniais.

Be padidėjusio kraujospūdžio, entotelin-1 vaidina svarbų vaidmenį uždegime ir aterogenezėje. Tiesą sakant, sunkūs širdies ir kraujagyslių sutrikimai, tokie kaip kardiogeninis šokas, ūminis miokardo infarktas, didelė operacija ir kepenų transplantacija, didina endotelino koncentraciją plazmoje.

  • ET koncentracija plazmoje yra didžiausia ankstyvosiose ūminio miokardo infarkto stadijose ir palaipsniui mažėja per kitas valandas
  • sudėtingo ūminio miokardo infarkto atveju endotelino vertės išlieka didelės net keletą dienų.

Kaip laboratorinis žymeklis, endotelino-1 koncentracija yra atvirkščiai proporcinga paciento išgyvenamumui (kuo pastovesnė ir didesnė paciento būklė):

Endotelino-1 koncentracija taip pat yra didelė:

  • plaučių hipertenzija
  • širdies nepakankamumas
  • inkstų nepakankamumas
  • inkstų išemija
  • cirozė ir ascitas

esant arterinei hipertenzijai, eksperimentiniai duomenys atrodo šiek tiek nesuderinami, todėl apskritai endotelino koncentracijos gali būti sutampa su normotenzinio paciento lygiu. Tačiau apskritai ET-1 koncentracija yra didesnė hipertenzija sergantiems pacientams, sergantiems pažengusiomis ligomis, greičiausiai dėl kraujagyslių komplikacijų, susijusių su hipertenzija.

Endotelino receptoriai

Norėdami atlikti savo veiklą, endotelinas sąveikauja su mažiausiai dviem skirtingais receptorių potipiais:

  • ET-A:
    • HIPERTENIŠKAS POVEIKIS → vazokonstrikcija, padidėjusi širdies susitraukimo jėga ir aldosterono koncentracija kraujyje, dėl to susidaro natrio sulaikymas
    • didelis afinitetas ET-1 ir kiek mažiau ET-2
    • išreikštas kraujagyslių lygiųjų raumenų
  • ET-B:
    • HIPOTHENIFINIS EFEKTAS → šių receptorių stimuliavimas, antrinis, didėjant azoto oksido gamybai, skatina vazodilataciją, siekiant moduliuoti (slopinti) endotelino vazokonstrikcinį ir mitogeninį poveikį.
    • vienodas afinitetas trims izoformoms
    • endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelėse

Taip pat buvo pasiūlyta trečiojo tipo receptorių buvimas

  • ET-C:
    • HIPOTENINIS POVEIKIS
    • didelis afinitetas ET-3
    • daugiausia nervų sistemos lygmeniu

Endotelinas ir antihipertenziniai vaistai

Išsiaiškinti, bent jau plačiąja prasme, biologinis endotelino vaidmuo, tyrėjų pastangos buvo sutelktos į vaistų sintezę, galinčią blokuoti prisijungimą prie ET-A receptoriaus, arba sumažinti jo sintezę blokuojant ECE fermento aktyvumą. 1 ( endotelino konvertavimo fermentas ); abiem atvejais vaisto paskirtis buvo panaikinti endotelino vazokonstriktorinį poveikį, todėl hipertenzija, taip gaunant labai naudingus vaistus hipertenzijos gydymui ir komplikacijų prevencijai, ypač inkstų lygmeniu.

Neseniai įvestas vaistas yra bosentanas, dvigubas receptorių antagonistas ETa ir ETB, vartojamas per burną ir naudojamas plaučių arterinės hipertenzijos gydymui. Kiti vaistai, tokie kaip ambrisentanas ir sitaksentanas, veikia kaip selektyvūs ETa receptoriaus antagonistai.