Kai kurie junginiai, priklausantys skirtingoms atskiroms grupėms, bus trumpai aprašyti.
M1 tipo muskarino receptorių agonistai
Kaip aprašyta ankstesniame straipsnyje, šiuo metu Alzheimerio ligai naudojami vaistai yra acetilcholinesterazės inhibitoriai. Šių vaistų vartojimo trūkumas atsiranda dėl to, kad norint funkcionuoti, jie yra pagrįsti nervų struktūrų vientisumu, kuris pacientui, sergančiam Alzheimerio liga, toliau degeneruojasi, laikui bėgant, sukeldamas inhibitorius? ™ acetilcholinesterazė tampa vis mažiau veiksminga. Be to, dar vienas šių vaistų trūkumas yra selektyvumo trūkumas specifinių receptorių atžvilgiu. Šiuo metu daugelis mokslinių tyrimų parodė, kad M1 tipo, bet ne M2, receptorių stimuliavimas gali sumažinti β-amiloidų kiekį. Β-amiloidų kiekio sumažėjimas reiškia lėtėjimą Alzheimerio ligos progresavimu, kuris, kaip aprašyta anksčiau, taip pat pasižymi β-amiloido kaupimu.
Muskarino M1 receptorių atveju jie yra lokalizuoti hippokampe ir žievėje, dviejose smegenų srityse, kuriose pasireiškia didžiausias cholinerginis deficitas, dėl laipsniško cholinerginių neuronų praradimo. Taip pat žinoma, kad M1 receptoriai dalyvauja trumpalaikėje atmintyje.
Tarp skirtingų šiuo metu išbandomų junginių, kurie veikia muskarino M1 receptorius, įdomu, kad yra AF102B ir Talsaciclidina . Iš tiesų, ilgalaikis gydymas šiais vaistais sumažino β-amiloidų kiekį smegenų skysčiuose, sergančiuose Alzheimerio liga. Tai lėmė hipotezę, kad cholinerginės funkcijos padidėjimas gali sulėtinti ligos progresavimą sumažinant β-amiloido kaupimąsi.
Kitas įdomus, bet ribotas vaistas yra Xanomelina, kuri veikia kaip M1 / M4 agonistas. Šis vaistas sukelia pažinimo funkcijos pagerėjimą ir elgesio sutrikimų, kurie kartais lydi Alzheimerio liga sergančius pacientus, sumažėjimą. Deja, Xanomelina turi neigiamą poveikį virškinimo trakto lygiui ir dėl to jo vartojimas yra ribotas. Tačiau šiuo metu jis tiriamas psichikos sutrikimų, tokių kaip šizofrenija, gydymui.
Nikotino receptorių agonistai
Cholinerginių neuronų praradimas Alzheimerio liga sergantiems pacientams parodė, kad nikotino receptoriai gali būti naudingas terapinis tikslas. Neseniai moksliniai tyrimai buvo skirti α7 tipo nikotino receptorių agonistams, nes jie dominuoja smegenų regionuose, kuriuose Alzheimerio ligos metu yra cholinerginis degeneravimas. Be to, pastebėta, kad α7 tipo nikotino receptorių stimuliavimas apsaugo ląsteles nuo β-amiloidų sukeltos degeneracijos. Tarp įvairių sintezuotų junginių susidomėjo ypatingu susidomėjimu ABT-107, kuris parodė pažinimo pagerėjimą beždžionėse, žiurkėse ir pelėse. Taip pat pastebėta, kad šis junginys sukelia trumpalaikį atminties pagerėjimą, kai jis vartojamas kartu su donepeziliu, acetilcholinesterazės inhibitoriumi. ABT-107 neseniai buvo tiriamas ir žmonėms, sveikiems kontroliniams preparatams, ir buvo įrodyta, kad jis gerai toleruojamas, pasižymi geru farmakokinetika ir tik lengvu poveikiu.Kitas bandomasis junginys, kuris, atrodo, teikia daug žadančių atsakymų, yra EVP-6124 . Klinikinėje stadijoje iš pradžių buvo ištirtas 48 dalyviai, kuriems buvo lengva ar vidutinio sunkumo Alzheimerio liga. Šie pacientai 30 dienų buvo gydomi EVP-6124, kartu su klasikiniu acetilcholinesterazės inhibitoriumi. Gauti rezultatai parodė, kad šalutinis poveikis nebuvo rimtas, taip pat pastebėta tam tikrų patobulinimų dėl dėmesio, verbalinio sklandumo ir vykdomųjų funkcijų (vykdomųjų funkcijų atveju reikalingi procesai. atlikti tam tikrą užduotį, pvz., darbo atmintį, problemų sprendimą, dizainą ir kt.).
Anti-β-amiloidiniai antikūnai
Anti-β-amiloidiniai monokloniniai antikūnai naudojami pasyviu imunizavimu, siekiant sumažinti β-amiloidų baltymų lygį. Tarp šių monokloninių antikūnų, kurie vis dar tiriami, galima rasti, pavyzdžiui, bapineuzumabą . Atlikti 2 fazės tyrimai (arba gydomieji-tiriamieji), kuriuose pradėtas tirti galimo vaisto terapinis aktyvumas, ty jo gebėjimas sukelti norimą gydomąjį poveikį žmogaus organizmui. Pastebėta, kad eksperimentuojant bapineuzumabas sumažino β-amiloido baltymą. Deja, kituose klinikiniuose tyrimuose kognityvinių gebėjimų skirtumai tarp grupės, gydomos potencialiu vaistu ir placebo grupe, nebuvo. Kalbant apie šalutinius poveikius, pastebėtus abiejuose tyrimuose, 10% tiriamųjų dalyvių patyrė vazogeninę smegenų edemą, galbūt susijusią su didžiausia vaisto doze. Be to, gydant bapineuzumabu, Alzheimerio liga sergantiems pacientams pastebėtas reikšmingas tau baltymų kiekio sumažėjimas.
Kitas monokloninis antikūnas, taikantis β- amiloidą, yra solanezumabas . Skirtingai nuo bapineuzumabo, skirto amiloidinėms plokštelėms, solanezumabas gali atpažinti kai kuriuos β-amiloido (β-amiloido 13-28) baltymų variantus, kurių nepripažįsta solanezumabas. Be to, kitas labai svarbus skirtumas yra tas, kad solanezumabas sugeba prisirišti prie tirpaus β-amiloido, kuris, kaip neseniai buvo įrodyta, yra kenksmingas net prieš formuojant plokšteles. Naujausi tyrimai rodo, kad solanezumabas sumažina β-amiloido kaupimąsi neuritinių plokštelių lygiu. Kalbant apie neigiamą poveikį, kuris pasireiškė dėl solanezumabo vartojimo, iki šiol buvo šiek tiek drebulys, pykinimas, vėmimas, galvos skausmas, nugaros skausmas ir kosulys.
Γ-sekretazių inhibitoriai
,Patartina pirmiausia trumpai apibendrinti, ką sudaro senilės plokštelės. Pagrindinį senilinių plokštelių baltymų komponentą sudaro β-amiloidas (kaip aprašyta ankstesniuose skyriuose). β-amiloidas (Aβ) kyla iš APP (amiloidinio prekursoriaus baltymo), transmembraninio baltymo, ekspresuojančio nervų ląstelėse, fermentinio skilimo. APP metabolinis skilimas gali sekti du kelius: apibrėžtą amiloidogeninį kelią β-sekretazės būdu, kuris suskaido APP į du fragmentus, kurių tirpus N-galinis ir C-galinis transmembranas, kuris vėliau degraduojamas γ-sekretazės su sekančiu formavimu β-amiloido. APP degradacija taip pat gali vykti ne amiloidogeniniu būdu, kuris bus aptartas vėliau.
Tarp γ-sekretazės inhibitorių, kurie šiuo metu yra klinikiniuose tyrimuose, yra begacestatas, vaistas, galintis selektyviai slopinti Aβ-prekursoriaus baltymo (APP) skilimą, todėl sumažėja Ap formavimas. Atliekant tyrimus su transgeniniais gyvūnų modeliais, kurie pernelyg išreiškė APP, geriamasis gydymas begacestatu sukėlė smegenų, plazmos ir smegenų skysčio Aβ koncentracijos sumažėjimą. Ne tik tai, kad kognityviniu lygiu, buvo nustatytas nuo dozės priklausomas kontekstinės atminties deficito atstatymas (ty gebėjimas prisiminti konkretaus įvykio šaltinį ir aplinkybes).
