Farmakologinės Parkinsono ligos terapijos tikslas yra pakeisti dopamino trūkumą striatumo lygiu, imituojant fiziologinę stimuliaciją. Yra žinoma, kad pagrindinis gydymas yra levodopos, kurios funkcija yra padidinti dopamino koncentraciją smegenyse, skyrimas .
Teigiamas levodopos poveikis yra orientuotas į ligos motorinius simptomus, tačiau dažnai šis vaistas yra atsakingas už ankstesnėse pastraipose minimų diskinezijų atsiradimą. Todėl mes linkę kuo labiau atidėti gydymą levodopa.
Deja, net ir šiandien Parkinsono ligos gydymo priemonės yra simptominės ir negali sukelti ligos atleidimo.
narkotikai
Daugiau informacijos: Vaistai, skirti Parkinsono ligos gydymui
Dažniausiai vartojami vaistai bus aprašyti toliau:
- Levodopa : (L-3, 4-dihidroksifenilalaninas arba L-dopa) yra fiziologinis dopamino pirmtakas, todėl jis gali pagerinti Parkinsono ligos simptomus. Deja, motoriniai ir ne varikliniai šalutiniai poveikiai stipriai riboja jo terapinį potencialą. Nepaisant visko, po 40 metų klinikinio naudojimo jis vis dar yra optimalus gydymas Parkinsono liga. Paprastai jis vartojamas per burną ir dalis jo absorbcijos yra proksimaliame dvylikapirštės žarnos lygmenyje, iš kurio, dėka aktyvios transporto sistemos, jis pasiekia kraujotaką. Norint išplisti į centrinę nervų sistemą, levodopa turi kirsti kraujo ir smegenų barjerą. Tai leidžiama pagal natrio priklausomą, prisotintą transportavimo sistemą, būdingą kitoms aromatinėms aminorūgštims.
Žarnyno absorbcijos laipsnis priklauso nuo naudojamo preparato tipo (tablečių ar skystos formos), taip pat nuo skrandžio užpildymo ir ištuštinimo laipsnio. Yra ribojančių veiksnių, kurie gali neigiamai paveikti vaisto patekimą į centrinę nervų sistemą, pvz., Baltymų turintys patiekalai (dėl konkurencijos, kuri gali atsirasti tarp kitų amino rūgščių žarnyne ir levodopoje). Pavyzdžiui, kiti ribojantys veiksniai gali būti fizinis aktyvumas, nes sumažina mezenterinę kraujotaką, individo amžių (pvz., Vyresnio amžiaus žmonėms levodopa yra labiau absorbuojama) ir tablečių tranzito greitis žarnyne. Galiausiai, sumažėjęs skrandžio ištuštinimo greitis ir anticholinerginių vaistų vartojimas sukelia vėlavimą pasiekti levodopos plazmos greitį.
Po absorbcijos levodopa greitai išnyksta iš kraujotakos ir dažniausiai metabolizuojama periferiniame lygmenyje dopos-dekarboksilazėmis, kurios randamos kepenyse, žarnyne ir kapiliaruose. Dabar yra žinoma, kad, skirtingai nei L-dopa, dopaminas nesugeba peržengti kraujo ir smegenų barjero dėl savo cheminės struktūros. Lieka tada periferiniame lygyje, jis sukelia nepageidaujamą poveikį, pvz., Pykinimą, vėmimą ir ortostatinę hipotenziją. Tai skatina levodopos dozę padidinti, kad būtų gauta terapinė nauda.
Siekiant išspręsti šią problemą, buvo suformuluoti periferinio dopa-dekarboksilazės, pvz., Beserazido ir karbidopos, inhibitoriai, kurie turi būti vartojami kartu su levodopa, siekiant pagerinti absorbciją ir patekti į centrinę nervų sistemą. Todėl šie inhibitoriai leidžia sumažinti vartojamo vaisto paros dozę. Kadangi tik 1-3% vartojamo levodopos gali pasiekti centrinę nervų sistemą (kur ji transformuojama į dopaminą), jo veikimui atlikti reikalingas kiekis yra labai mažas; todėl preparatai yra lėtai atpalaiduojantys, siekiant pagerinti vaisto farmakologines savybes. Šios kompozicijos leidžia išlaikyti stabiliausius striatalo dopamino kiekius ir sumažinti motorinių svyravimų pacientams, sergantiems Parkinsono liga. Pagrindinis šių lėtai atpalaiduojančių vaistų privalumas yra tai, kad jie didina vaisto poveikį ir gerina nakties ir ryto judumą. Dvi pagrindinės lėtai atpalaiduojančios kompozicijos yra Madopar®, susidedančios iš levodopos ir beserazido, kurio santykis yra 4: 1, ir Sinemet ®, kuriame yra levodopos ir karbidopos derinys 4: 1 derinyje.
Taip pat yra preparatų, turinčių greitą absorbciją, pvz., Disperguojamą vandenyje tirpią Madopar . Jis greitai pasiekia absorbcijos vietą ir leidžia išspręsti vadinamuosius „prendialinius“ laikotarpius. Vienas iš šio tipo preparato privalumų yra tai, kad jis gali būti naudojamas pacientams, turintiems rijimo problemų, ir greitai reaguoti.
Kiti preparatų tipai, per kuriuos galima vartoti levodopą, gali skirtis priklausomai nuo paciento priklausomai nuo neigiamo poveikio, kurį atskleidžia atskiras asmuo. Primenama, kad neseniai buvo patentuotas farmacinis preparatas, kuris leidžia transderminiam levodopos vartojimui. Šis preparatas galėtų užtikrinti tolesnį vaisto įsiskverbimą per odą, stabilizuoti jo koncentraciją kraujyje ir tokiu būdu viršyti ribas dėl nepertraukiamo levodopos vartojimo.
Asmuo, kenčiantis nuo Parkinsono ligos, po gydymo levodopa praleidžia pirmąjį laikotarpį, vadinamą „ terapiniu medaus mėnesiu “, kuris trunka nuo 2 iki 5 metų, kai terapija beveik visiškai kontroliuoja simptomus ir individas žais beveik normalus gyvenimas. Iš tiesų, vaistas yra veiksmingas bet kuriam Parkinsono liga sergančiam asmeniui, nepriklausomai nuo ligos trukmės, sunkumo ir amžiaus. Vėliau yra fazė, kurioje sumažėja levodopos veiksmingumas, todėl pasunkėja ligos simptomai. Tačiau, net ir šiandien, palyginti su kitomis turimomis dopaminerginėmis terapijomis, dopamino pakaitinė terapija su levodopa yra susijusi su didesniu motorinės funkcijos pagerėjimu ir didesniu negalios progresavimo sulėtėjimu. Be to, levodopa yra vienas iš geriausiai toleruojamų vaistų, ypač senyviems žmonėms.
Kitas vaistų, naudojamų Parkinsono ligos gydymui, klasė yra dopamino agonistų, kurie tiesiogiai stimuliuoja dopamino receptorius, esančius po sinapso lygio, nereikia konvertuoti į dopamino anksčiau. Šiuos vaistus atstovauja heterogeninė molekulių grupė, suskirstyta pagal jų cheminę struktūrą į dvi grupes: ergoline ir non-ergoline . Pažiūrėkime juos išsamiai.
- Bromokriptinas, žinomas prekiniu pavadinimu PARLODEL ®: tai ergotamino alkaloidas, kuris stimuliuoja daugiausia smegenų kamieno D2, serotonerginius ir noradrenerginius receptorius. Šio vaisto vartojimas vyksta per burną, kuriam būdinga greita absorbcija; išskyrimas vyksta tulžyje. Vienkartinė bromokriptino dozė yra pakankama, kad pacientui būtų pagerinta klinikinė būklė praėjus 30–60 minučių po vartojimo. Todėl jis yra veiksmingas vaistas tiek mažomis, tiek didelėmis dozėmis, tačiau šalutinis poveikis pasireiškia priklausomai nuo dozės. Dažniausiai pasitaikantys bromokriptino šalutiniai reiškiniai yra pykinimas, vėmimas, ortostatinė hipotenzija, haliucinacijos, psichikos sumišimas, vazospazmas galūnėse. Palyginti su monoterapija, pageidautina, kad jis būtų vartojamas kartu su levodopa.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): yra vandenyje tirpus pusiau sintetinis ergk alkaloidas, stimuliuojantis D2 post synaptic receptorius striatume. Jis taip pat veikia kaip dalinis D1 antagonistas ir silpnas agonistas link 5-synaptic. Be to, šiuo atveju planuojama išgerti geriamąjį preparatą, o vaistui būdinga gera absorbcija. Poveikis trunka 2-4 valandas. Lizuridas yra vartojamas per burną tiek monoterapijoje, tiek kartu su kitais vaistais ir labai veiksmingai mažina Parkinsono ligos simptomus, įskaitant tremorą. Lizuridas taip pat gali būti vartojamas po oda arba į veną, todėl sumažėja variklio svyravimai ir šalutinis poveikis.
Nors dėl bromokriptino poveikio reikalingas presinaptinis dopaminas, lizurido poveikis yra nepriklausomas.
- Pergolidas (NOPAR®): pusiau sintetinis ergolio darinys, struktūriškai panašus į bromokriptiną, bet kurio veikimo trukmė ilgesnė (16 valandų). Pergolidas stimuliuoja D2 ir silpnai taip pat D1, ir tai pagerina jo veiksmingumą, nes jis turi teigiamą poveikį variklio svyravimams. Tačiau laikui bėgant, atrodo, kad pergolidas praranda efektyvumą, galbūt dėl dopaminerginių receptorių reguliavimo mechanizmo.
- Kabergolinas (CABASER®, DOSTINEX®): D2 ir D1 receptorių ergolino agonistas ir silpnas 5HT receptorių agonistas. Jo pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 24 iki 65 valandų, todėl pranašumas būtų palaikyti pastovų ir ilgą farmakologinį lygį. Vartojimas skirtas gerti, kai virškinimo trakte gerai absorbuojamas. Tai buvo ypač naudinga, kai jis buvo vartojamas kartu su levodopa, nes abu vaistai kartu mažina „išjungimo“ periodą, kuris yra ypač naudingas ankstyvosiose Parkinsono ligos stadijose. Taip pat buvo pastebėta, kad monoterapija yra veiksminga ankstyvosiose ligos stadijose, net jei po penkerių metų maždaug 64% pacientų reikia naudoti kabergoliną kartu su levodopa.
- Apomorfinas : selektyvus D1 ir D2 receptorių agonistas. Vartojimas yra po oda arba į veną ir yra susijęs su mažomis levodopos dozėmis. Jo pusinės eliminacijos laikas yra 40-50 minučių, efektas pasireiškia greitai ir trunka 45-90 minučių. Apomorfinas taip pat naudojamas klinikiniams tyrimams, siekiant nustatyti Parkinsono sindromus. Gydymo pradžioje gali pasireikšti šalutinis poveikis, pvz., Pykinimas, vėmimas, mieguistumas ir hipotenzija, todėl jis paprastai vartojamas kartu su domperidonu, selektyviu periferinių D2 receptorių antagonistu, su antiemetišku poveikiu.
- Ropinirolis (REQUIP ®): stiprus selektyvus D2 ir D3 receptorių agonistas, kurio pusinės eliminacijos laikas yra apie šešias valandas. Jis pasiekia plazmos koncentraciją per 90 minučių. Geriamoji absorbcija yra greita, o vaisto biologinis prieinamumas yra 55%, nes jis yra metabolizuojamas kepenyse. Jis yra labai gerai toleruojamas ir veiksmingas tiek pradiniame etape, kai jis naudojamas kaip monoterapija, tiek ankstyvosiose Parkinsono ligos stadijose, kai jis vartojamas kartu su levodopa.
- Pramipeksolis (MIRAPEX ®): selektyvus D3 receptorių agonistas. Jis vartojamas per burną ir gerai absorbuojamas virškinimo trakto lygmenyje. Šio vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 8-12 valandų, o biologinis prieinamumas yra didesnis nei 90%. Levodopa ir pramipeksolio terapija ankstyvosiose ligos stadijose sukelia Parkinsono ligos simptomų sumažėjimą 27-30%. Nors vaistas yra gerai toleruojamas, yra įvairių šalutinių reiškinių, tokių kaip mieguistumas, pykinimas, hipotenzija ir haliucinacijos.
Taip pat buvo įrodyta, kad kai kurie dopamino agonistai, atrodo, turi neuroprotekcinių savybių, praktiškai atrodo, kad jie sulėtina neurodegeneracijos progresavimą, tačiau nepašalindami ligos priežasčių.
Apibendrinant, dopamino agonistų vaistai turi vidutinį veiksmingumą ir lėtus motorinius simptomus. Problemą lemia tai, kad jie sukelia šalutinį poveikį, pvz., Virškinimo trakto sutrikimus, širdies ir kraujagyslių ligas, fibrozę, mieguistumą ir, palyginti su levodopa, dažniau pasireiškia psichikos problemų. Pastebėta, kad šių vaistų vartojimas yra susijęs su impulso kontrolės sutrikimais, tokiais kaip patologinis lošimas, hiperseksualumas ir nekontroliuojamas valgymo sutrikimas, pasireiškiantis maždaug 13-17% pacientų. pacientams, vartojantiems šią terapiją. Dėl šios priežasties gydymas prasideda mažomis dozėmis, o po to palaipsniui pereina į didesnes dozes.
Tarp vaistų, skirtų Parkinsono ligai gydyti, yra ir monoamino oksidazės inhibitorių . MAO (monoamino oksidazė) yra fermentai, esantys mitochondrijos išorinėje membranoje, kurių funkcija yra katalizuoti eksogeninių ir endogeninių aminų oksidaciją, įskaitant dopaminą, serotoniną ir noradrenaliną. MAO gali egzistuoti dviejose izoformose: MAO-A, esančiose adrenerginiuose ir serotoninerginiuose nervų galuose tiek centriniu, tiek periferiniu būdu, ir MAO-B, susidedančiu iš izofermentų, labiausiai išreikštų smegenyse ir baziniuose gangliuose. Jie atlieka dopamino pavertimą neaktyvia 3, 4-dihidroksifenilacto rūgštimi. Todėl MAO sumažėjęs dopamino katabolizmas gali sukelti dopaminerginio tono padidėjimą. Konkrečiai, selektyvūs MAO-B izoformų inhibitoriai yra geresni Parkinsono ligos gydymui. Be to, taip pat buvo įrodyta, kad tokių izofermentų slopinimas sumažina peroksidų, atsirandančių dėl dopamino metabolizmo, susidarymą ir kartu su laisvųjų radikalų susidarymu ir oksidaciniu stresu juodosios medžiagos lygiu.
Nesiruošiant išsamiai, dažniausiai naudojami vaistai, tokie kaip MAO-B inhibitoriai, yra:
- selegilinas, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Nustatyta, kad selegilinas atideda Parkinsono ligos progresavimą, leisdamas sumažinti levodopos dozę. Jis taip pat veiksmingas motoriniams simptomams ankstyvosiose ligos stadijose. Tačiau pagerėjimas nėra ilgas.
- Rasagilinas - vaistas, kuris taip pat turi neuroprotekcinį poveikį, o ne dėl MAO-B slopinimo.
Kitas vaistų, vartojamų Parkinsono ligai, kategoriją skiria katecholio-O-metiltransferazės (COMT) inhibitoriai, visur esami fermentai organizme, kuris dažniausiai randamas citoplazmoje, ir post synaptic ląstelių plazmos membranoje. COMT dalyvauja centriniame dopamino metabolizme ir periferiniame levodopos metabolizme, todėl jų slopinimas žymiai padidina periferinius ir centrinius L-DOPA kiekius ir blokuoja centrinį dopamino katabolizmą.
COMT inhibitoriai vartojami gydant Parkinsono liga sergančius pacientus, kuriems pasireiškia svyruojantis atsakas į levodopą dėl jų gebėjimo palaikyti stabilesnį dopamino kiekį plazmoje. Tai yra Entacapone arba COMTAN® ir Tolkaponas arba TASMAR®.
Parkinsono ligai būdingas dopamino trūkumas sukelia cholinerginį hiperaktyvumą. Dėl šios priežasties anticholinerginiai vaistai buvo pirmieji vaistai, naudojami gydant su liga susijusius motorinius trūkumus. Atrodo, kad šių vaistų veiksmai yra susiję su disbalansu, kuris atsiranda tarp acetilcholino ir dopamino striatume. Tačiau šie vaistai turi nedidelį klinikinį veiksmingumą, daugiausia nukreiptus į raumenų standumą ir drebulį, o tai rodo gana silpną poveikį akinesijai ir struktūriniam sutrikimui. Tarp labiausiai naudojamų antikolinerginių medžiagų yra ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® ir KEMADRIN®.
Gliutamaterginiai antagonistai taip pat buvo tiriami kaip galimi vaistai Parkinsono ligos gydymui. Iš tiesų ligos metu atsiradęs dopamino praradimas taip pat gali sukelti glutamaterginį hiperaktyvumą NMDA ir ne NMDA receptoriuose, esančiuose baziniame gangliuose. Šis hiperaktyvumas turi įtakos Parkinsono ligos motoriniam trūkumui. Tarp šių vaistų randame amantadiną arba MANTADAN®, kuris veikia blokuodamas glutamato NMDA receptorius ir skatindamas dopamino išsiskyrimą.
Galiausiai, buvo įrodyta, kad adenozino ir dopamino receptoriai sąveikauja baziniame ganglijuose priešingu būdu, todėl blokuodami adenozino A2A receptorius, dopamino tarpinis atsakas sustiprinamas. Taip pat buvo pastebėta, kad A2A receptoriai yra lokalizuoti kartu su dopaminerginiais D2 receptoriais striatumo šviesiai neuronuose. Todėl Parkinsono ligos gydymui buvo pasiūlyti A2A (istradefilino) receptorių antagonistai .
