Β-sekretazių inhibitoriai
Kaip aprašyta aukščiau (žr. Ankstesnį straipsnį), Ap prekursoriaus baltymo (APP) proteolitinį skilimą medijuoja β-sekretazė, dalyvaujanti pirmame amiloidogeninio kelio praeityje (vėliau matėme γ-secretas įsikišimą). Taigi, β-sekretazė taip pat yra galimas terapinis taikinys. Šiuo metu tiriami du vaistai, vartojami 2 tipo cukrinio diabeto, roglitazono ir pioglitazono gydymui, atsižvelgiant į lengvas ar vidutinio sunkumo Alzheimerio ligą, nors klinikiniai tyrimai dar neparodė naudingo poveikio. Konkrečiai, rosiglitazonas, geriau žinomas Avandia®, yra geriamasis hipoglikeminis agentas, stimuliuojantis PPAR-γ receptorių (peroksisomeproliferatedactivatedreceptor-γ). Alzheimerio ligos atveju Avandia gali skatinti Aβ42 (vienas iš fragmentų, susidarančių proteolitiniu APP supjaustymu, aptartą Alzheimerio ligos patogenezės skyriuje, sumažėjimą). Mažame tyrime su pacientais, sergančiais lengva Alzheimerio liga, pacientai, vartoję Avandia, po 4-6 mėnesių gydymo parodė didesnį kognityvinį veiksmingumą nei placebo grupėje. Svarbu prisiminti, kad 2 tipo cukrinis diabetas, insulino metabolizmas ir Alzheimerio liga yra skirtingai susiję. Iš tiesų, epidemiologiniai tyrimai parodė, kad yra padidėjusi Alzheimerio ligos išsivystymo rizika asmenims, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, o analizuojant jų neigiamą poveikį, Alzheimerio liga sergančių asmenų klinikinis tyrimas parodė, kad rosiglitazonas yra gerai toleruojamas, tačiau nepageidaujamo poveikio dažnis gydymo grupėse nesiskyrė nuo placebo grupėse. Tarp didžiausių šalutinių poveikių, susijusių su roziglitazono vartojimu, buvo pranešta apie edemą. Tačiau roziglitazonas yra tiriamas vaistas, kurio šalutinis poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai yra tiriamas. Dėl šios priežasties, peržiūrėjusi EMA (Europos vaistų agentūra), AIFA (Italijos vaistų agentūra) nurodė uždrausti parduoti visus vaistus, kurių sudėtyje yra rosiglitazono Italijoje. Tačiau Jungtinėse Valstijose ji išlieka rinkoje, tačiau jai taikomi dideli apribojimai. Kitas PPAR-γ agonistas, pioglitazonas, geriau žinomas savo prekiniu pavadinimu Actos®, yra tiriamas kaip galimas vaistas Alzheimerio liga. Palyginti su rosiglitazonu, pioglitazono poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai yra mažesnis. Tačiau, atrodo, šis vaistas yra susijęs su šlapimo pūslės vėžiu ir dėl šios priežasties kai kuriose šalyse, įskaitant Prancūziją, jis buvo pašalintas, o kitose šalyse jo vartojimas priklauso nuo recepto ir darbo apribojimų.
Alfa-sekretazės stimuliatoriai
Prieš aprašant bet kokį vaistą, kuris veikia kaip α-sekretazės stimuliatorių, reikėtų pažymėti, kad alfa-sekretazė yra alternatyvaus APP (amiloidinio prekursoriaus baltymo) metabolinio kelio dalis, žinoma kaip ne-amiloidinis kelias. Tokiu būdu APP yra skaidomas alfa-sekretazės, kuri veda prie tirpaus N-galinio fragmento ir transmembraninio C-galinio fragmento susidarymo. Vėliau γ-sekretazė pastarąjį degraduoja į du kitus netoksiškus fragmentus.
Parodyta, kad du baltymai, ADAM 10 ir ADAM 17, priklausantys metaloproteinazei ir dezintegrino šeimai, yra atsakingi už α-sekretazės aktyvumą. Todėl α-sekretazės stimuliavimas ir tolesnis ne amiloidogeninio APP kelio skatinimas yra dar viena potenciali terapinė strategija, kuri šiuo metu yra pagrįsta anksčiau aprašytomis M1 tipo muskarino receptorių agonistais. Nustatyta, kad Etazolatas yra vaistas, galintis stimuluoti α-sekretazę. Jis veikia kaip γ-aminovo rūgšties receptoriaus (GABA) moduliatorius.
Yra žinoma, kad progresavus Alzheimerio ligai, proteolitinis supjaustymas, kuris atsiranda alfa sekretazės amiloidinio prekursoriaus baltymo (APP) lygiu, gerokai sumažėja, todėl padidėja pažinimo pažeidimai. Šis APP padalijimas vyksta Aβ segmente, tokiu būdu užkertant kelią amiloidogeninių fragmentų susidarymui ir vietoj to atsiranda sAPPα, tirpaus fragmento, kuris yra neurotrofinis ir pro-kognityvinis, susidarymas. Kai kuriuose tyrimuose pastebėta, kad mažos etazolatų koncentracijos stimuliuoja sAPPα susidarymą gyvūnų modelių neuronuose, o tai rodo, kad etazolatai taip pat yra neuroprotekcinis vaistas.
Priešuždegiminiai vaistai
NVNU (nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo). Nustatyta, kad NVNU gali slopinti toksiškų Aβ fragmentų gamybą, tačiau jie taip pat gali neutralizuoti Alzheimerio ligai būdingus uždegiminius procesus, tokius kaip komplemento aktyvacija, chemokino ekspresija, citokinų gamyba ir azoto oksido. Todėl NVNU taip pat gali atlikti apsauginį poveikį Alzheimerio ligai, sumažindami Ap42 (toksiško) fragmento gamybą arba slopindami priešuždegiminius mechanizmus, kurie taip pat apima astrocitų ir mikroglijos aktyvavimą. Kai kuriuose stebėjimo tyrimuose nustatyta, kad NVNU vartojantiems asmenims buvo sumažėjusi Alzheimerio ligos rizika, nors tai buvo susiję su gydymo trukme ir atsižvelgiant į tai, kada buvo imtasi gyvenimo. Tarp NVNU, kurie buvo išanalizuoti pirminėje Alzheimerio ligos prevencijoje, paminėta naproksenas ir celekoksibas . Tačiau šie du vaistai nesukėlė pažinimo pagerėjimo vyresnio amžiaus pacientams. Be to, buvo įrodyta, kad celekoksibo vartojimas padidino širdies ir kraujagyslių riziką, todėl jo vartojimas buvo nutrauktas ankstyvaisiais etapais. Ibuprofenas taip pat buvo išbandytas Alzheimerio ligos prevencijai, tačiau jo naudojimas neparodė reikšmingo pažinimo pažinimo.
Junginiai, veikiantys tau baltymu
Tau baltymas yra atsakingas už neurofibrilinių susivienijimų, kurie yra patologinės savybės, kartu su Alzheimerio ligos β-amiloidų plokštelių kaupimu, susidarymą. Normaliomis sąlygomis tau yra neuroninio cytoskeleto dalis. Nenormalus ir pernelyg didelis šio baltymo fosforilinimas skatina jo suvienijimą suporuotose dvigubose spiralėse, kurios kaupiasi ląstelių ląstelėse ir sudaro neurofibrilinius sukimus. Pastarieji skatina cytoskeletinį degeneraciją ir neuronų mirtį. Šiuo metu galimi junginiai, veikiantys prieš hiperfosforilinto tau baltymo kaupimąsi, apima kinazės inhibitorius, kurie skatina fosforilinimą. Šios kinazės apima GSK-3 (glikogensinazės kinazę-3) ir CDK-5 (ciklino priklausomą kinazę-5). Tačiau iki šiol buvo atlikta nedaug medžiagų, priklausančių šiai junginių klasei. Tarp molekulių, galinčių slopinti GSK-3, yra, pavyzdžiui, ličio hidrochloridas, naudojamas kai kuriems psichikos sutrikimams. Kalbant apie Alzheimerio ligą, pastebėta, kad lėtinis ličio vartojimas sukelia tau baltymų hiperfosforilinimo sumažėjimą ir taip pat pagerina pažinimo efektyvumą.
Taip pat valproinė rūgštis, kitas vaistas, galėjo slopinti GSK-3. Paprastai valproinė rūgštis naudojama gydant epilepsiją, tačiau neseniai grupė britų mokslininkų teigė, kad šis junginys gali pakeisti ankstyvąsias Alzheimerio ligos stadijas. Po eksperimentų, atliktų su gyvūnų modeliais, kurie parodė, kad valproinės rūgšties vartojimas pagerino atmintį ir sumažino apnašų susidarymą, mokslinė bendruomenė taip pat eksperimentavo su Alzheimerio liga sergančiais asmenimis.
Kitas įdomus junginys, atrodo, yra metileno mėlynas, labai gerai žinomas junginys laboratorijoje, nes jis paprastai naudojamas kaip ląstelių ir audinių dažai. Tačiau medicinos praktikoje jo vartojimas yra susijęs su kepenų ir cistitu, o virtuvėje naudojamas kaip dažiklis. Pastebėta, kad geriamojo metileno mėlyno, žinomo prekiniu pavadinimu Rember®, vartojimas sulėtino Alzheimerio liga sergančių asmenų atminties pablogėjimą.
Taigi, atrodo, kad metileno mėlynas turi anti-tau savybių, užkertantis kelią neurofibrilinių tanglių susidarymui dėl nenormalaus tau baltymo fosforilinimo, o kai jis skiriamas Alzheimerio liga sergantiems asmenims, jis sukelia neuronų degeneracijos stabilizavimą.
