Priešgrybeliniai - arba priešgrybeliniai vaistai - vaistai, naudojami gydyti grybų sukeltas infekcijas, įskaitant mieles ir pelėsius. Šios infekcijos vadinamos mikozėmis .
įvedimas
Tačiau šis diskursas netaikomas asmenims, kurių imuninė sistema yra nepakankama. Iš tiesų AIDS plitimas ir galingų imunosupresinių vaistų vartojimas transplantacijos ir priešvėžinės chemoterapijos atmetimo prevencijai padidino galimai mirtinų grybelinių infekcijų paplitimą. Todėl atsirado poreikis sukurti vis veiksmingesnius ir saugesnius priešgrybelinius vaistus.
Sunku išspręsti priešgrybelinius vaistus yra didelis selektyvumas, kurį turi turėti. Iš tiesų skirtumai tarp grybelinių ląstelių ir žinduolių ląstelių yra labai mažai, nes abi yra eukariotinės ląstelės.
Tačiau, nors ir minimalus, tarp šių dviejų ląstelių tipų yra tam tikrų skirtumų:
- Ląstelių sienelių buvimas grybelių ląstelėse, bet ne žinduolių ląstelėse;
- Ląstelių membranų sudėtis. Konkrečiai, grybelinių ląstelių membranos skiriasi nuo žinduolių, esančių juose esančių sterolių. Steroliai yra būtinos ląstelės membranos sudedamosios dalys; ergosterolis yra grybelių ląstelėse, o žinduolių ląstelėse yra cholesterolio.
Todėl aišku, kodėl ląstelių sienelė ir ergosterolis yra du pagrindiniai priešgrybelinio gydymo tikslai.
Grybelinių vaistų klasės
Apibendrinant galima pasakyti, kad antimikozinės terapijos tikslai, kurie yra selektyvūs tik grybelinėms ląstelėms, iš esmės yra du: grybelių ląstelių sienelė ir ląstelių membranoje esantis ergosterolis.
Todėl daugelis priešgrybelinių vaistų veikia, sunaikindami arba trikdydami šių dviejų pagrindinių grybelių ląstelių komponentų sintezę.
Toliau trumpai iliustruosime rinkoje esančių priešgrybelinių vaistų klases.
Antimikoziniai vaistai, kurie keičia ląstelių membraną
Cheminiu požiūriu, šie priešgrybeliniai vaistai yra polienai, tai yra alifatiniai angliavandeniliai, turintys daug anglies-anglies dvigubų ryšių jų cheminėje struktūroje.
Šie poliai turi didelį afinitetą ląstelių membranoms, turinčioms sterolių. Konkrečiau, polianai turi didelį afinitetą su ergosteroliu (pvz., Grybeliais) turinčioms membranoms.
Šie vaistai gali patekti į ląstelių membraną ir padidinti jo pralaidumą. Dėl šio padidėjimo ląstelės praranda pagrindines sudedamąsias dalis (pvz., Jonus ir mažas organines molekules) ir, atitinkamai, miršta.
Nistatinas, amfotericinas B ir natamicinas priklauso šiai narkotikų klasei.
Ergosterolio biosintezės inhibitoriai
Šie vaistai slopina vieną iš pagrindinių ergosterolio sintezės fermentų, 14a-demetilazės.
Slopinant šį fermentą susidaro ergosterolio pirmtakai; šis kaupimas sukelia ląstelių membranos pralaidumo pokyčius ir sukelia membraninių baltymų funkcionavimo pokyčius, taip pasmerkdamas grybelinę ląstelę iki tam tikros mirties.
Šiai klasei priklausantys vaistai yra daug; tai yra ketokonazolas, itrakonazolas, terconazolas, flukonazolas, vorikonazolas ir pozakonazolas .
Skvaleno epoksidazės inhibitoriai
Skvaleno epoksidazė yra fermentas, dalyvaujantis ergosterolio sintezės procese.
Visų pirma, šis fermentas skvaleną (ergosterolio pirmtaką) paverčia skvaleno epoksidu (kitu ergosterolio pirmtaku), kuris po kitų fermentinių reakcijų virsta ergosteroliu.
Skvaleno epoksidazės slopinimas sukelia:
- Sumažinus bendrą ergosterolio kiekį grybelinių ląstelių membranoje, tai lemia membranos pralaidumo pokyčius ir membraninių baltymų sutrikimus, susijusius su maistinių medžiagų transportavimu ir ląstelių pH reguliavimu;
- Skvaleno kaupimasis grybelių ląstelėje, kuris, kai jis pasiekia per didelius kiekius, tampa toksišku pačiam ląstelei.
Visa tai lemia grybelinės ląstelės mirtį.
Nafifinas, terbinafinas, tolnaftatas ir amorolfinas priklauso šiai antimikozinių medžiagų grupei.
Grybelinių ląstelių sienelių biosintezės inhibitoriai
Šie priešgrybeliniai vaistai slopina vieną iš fermentų, dalyvaujančių grybelių ląstelių sienelių sintezėje, Î2-1, 3-gliukano sintezėje. Šis fermentas yra atsakingas už β-gliukano sintezę, kuri yra esminis ląstelės sienelės elementas. Β-gliukano kiekio sumažėjimas sienos viduje sumažina grybelio ląstelių lizę.
Kaspofunginas, anidulafunginas ir mikafunginas priklauso šiai narkotikų klasei.
Priešgrybeliniai vaistai, veikiantys su kitais mechanizmais
Taip pat yra priešgrybelinių vaistų, kurie nedaro įtakos ląstelių sienelių arba membraninių sterolių sintezei, tačiau veikia skirtingus mechanizmus.
Tarp šių vaistų randame:
- Flukitozinas : tai galingas priešgrybelinis preparatas, neturintis citotoksinio aktyvumo (toksiškas ląstelėms) per se. Iš tikrųjų, flucitozinas yra provaistas, kuris yra internalizuojamas grybelinėse ląstelėse ir yra metabolizuojamas į 5-fluorouracilą (citotoksinį agentą), kuris dėl tolesnio metabolizmo paverčiamas 5-fluorodezoksuridinu, metabolitu, galinčiu trukdyti baltymų sintezė. 5-fluorouracilas taip pat naudojamas kaip priešnuodžių chemoterapija.
- Griseofulvinas : šis vaistas yra priešgrybelinis antibiotikas, gautas iš tam tikros Penicillium genties padermės. Griseofulvinas daugiausia naudojamas gydant paviršines mikozes. Vartojant per burną, griseofulvinas gali įsijungti į keratiną ir užkirsti kelią grybelių augimui. Be to, atrodo, kad šis vaistas gali trukdyti mikotinės DNR sintezei.
- Ciklopiroksas : šis vaistas dažniausiai naudojamas gydant paviršines grybelines infekcijas. Ciklopiras turi labai konkretų veikimo mechanizmą, tai yra, jis gali chelatuoti (tai yra, pririšti daugiašalius katijonus, pvz., Fe3 +, per vadinamąsias „koordinavimo“ arba „koordinavimo“ obligacijas). metalų priklausomų fermentų, kurie randami grybelių ląstelėje, slopinimas.
- Undecileno rūgštis : šis priešgrybelinis preparatas dažniausiai naudojamas infekcijoms, kurias sukelia dermatofitai (odos, nagų ir plaukų infekcijos). Tačiau undecileninė rūgštis nesugeba sunaikinti grybelių ląstelės, bet turi fungistatinį poveikį (tai reiškia, kad ji slopina grybelių proliferaciją) ir atlieka savo veiksmą sąveikaujant su ląstelių membranos komponentais.
