bendrumas
Lėtinės mieloidinės leukemijos (LML) gydymas apima kelias gydymo galimybes, kurios gali ilgą laiką kontroliuoti ligą. Reguliarus kraujo ir kaulų čiulpų tyrimas ir dažnas hematologo ar onkologo specialisto vertinimas leidžia stebėti naviko progresavimą.
Iš medicininių tyrimų (kraujo, citogenetinių ir molekulinių tyrimų) rezultatų galima suprasti:
- Gydymo veiksmingumo laipsnis laikui bėgant ir atsako į gydymą raida;
- Jei liga nebepajėgia reaguoti į vaistus (atsparumą gydymui).
Stebėjimas ir atsakas į gydymą
Teisingas ligos eigos stebėjimas yra būtinas norint patikrinti gydymo veiksmingumą ir dėl to galėti nedelsiant įsikišti, jei gydymas nevyksta.
Naudojami citogenetiniai tyrimai ir molekulinės biologijos tyrimai, taip pat diagnostikos tikslais, siekiant įvertinti atsako į terapinį protokolą laipsnį ir pabrėžti galimą ligos išlikimą po gydymo ( minimalios likusios ligos tyrimas ):
- Visiškas hematologinis atsakas : kai gydymas pradeda sukelti poveikį, sumažėja leukeminių ląstelių skaičius. Hematologiniai tyrimai nebegali aptikti aberrantinių klonų, tačiau tai įmanoma, atliekant citogenetinę analizę.
- Visiškas citogenetinis atsakas : tai gaunama, kai Philadelphia chromosomos (Ph) buvimas nebėra paryškinamas įprastine citogenetine analize (standartiniu metodu reaguojant į gydymą) arba fluorescencinės in situ hibridizacijos (FISH) metodu, kuris įvertina procentą Ph + kaulų čiulpų ląstelės. Citogenetinė analizė, atlikta su adatos aspiracijos kaulų čiulpų mėginiu, taip pat yra vienintelis būdas nustatyti bet kokių chromosomų pokyčių, papildomų Filadelfijos chromosomoje, buvimą, turintį prognozinį vaidmenį.
- Pilnas molekulinis atsakas : pasiekiamas, kai molekulinė analizė negali aptikti BCR / ABL hibridinio geno ekspresijos. Terapija pasirodė veiksminga, o molekuliniai signalai, skatinantys bcr-abl baltymų gamybą, yra tokie maži, kad jie negali būti aptikti net labai jautriuose testuose, pvz., Molekuliniuose. Transkripcijos lygių padidėjimas, kuris šiuo metu yra stebimas, gali reikšti atsaką į gydymą.
Šių rezultatų pasiekimas yra labai svarbus rezultatas: daugelis tyrimų parodė, kad pacientai, turintys pilną citogenetinį ir molekulinį atsaką, turi labai didelę išgyvenimo tikimybę ilgą laiką, be ligos progresavimo į pagreitintą ir (arba) blastinę fazę.
Daugelis veiksnių gali turėti įtakos gydymo veiksmingumui ir dėl šios priežasties pradiniame etape rekomenduojama tęsti tyrimą po 3, 6, 12 ir 18 mėnesių.
Iki šiol iš klinikinių tyrimų gauta informacija, kuri apibrėžia optimalų atsaką ir nesėkmę įvairiais gydymo laikais, leido parengti stebėsenos schemą, kuri turi būti laikomasi teisingai gydant pacientą ( Europos leukemijos-tinklo pasiūlytos indikacijos) ):
| Laikas, praleistas nuo gydymo pradžios | Pagrindiniai optimalaus atsako į gydymą etapai | Atliekami tyrimai |
| 3 mėnesiai | Visiškas hematologinis atsakas : baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų skaičius normalizuojamas, blastų aptikimas ir blužnis yra normalaus dydžio. | CBC |
| Nedidelis citogenetinis atsakas :% Philadelphia + chromosomų nešiklių ląstelių sumažėja iki 65%. | Tradicinė citogenetinė ir FISH analizė | |
| 6 mėnesiai | Didesnis citogenetinis atsakas :% ląstelių su Philadelphia + chromosoma yra mažesnė nei 35%. | Tradicinė citogenetinė ir FISH analizė |
| 12 mėnesių | Visiškas citogenetinis atsakas : Philadelphia + ląstelių kraujo ar kaulų čiulpų nenustatyta. | Tradicinė citogenetinė ir FISH analizė |
| 18 mėnesių | Visiškas molekulinis atsakas : PCR tyrimai parodo labai mažus BCR / ABL genų kiekius. | Kiekybinė periferinio kraujo (PCR) molekulinė analizė |
Hematologas (arba onkologas) galės nustatyti tam tikrus tikslus ir patikrinti terapijos veiksmingumą konkrečiu klinikiniu atveju, nes pacientai reaguoja skirtingai į gydymą ir ne visi jie sugeba pasiekti optimalius gydymo etapus per numatytą laikotarpį,
Terapinės galimybės
Pagrindinis CML gydymo tikslas yra pasiekti visišką molekulinę remisiją : liga yra kontroliuojama gydant (net jei jis visiškai neišnyksta) ir pagamintų patologinių klonų skaičius yra pakankamai ribotas, kad nesukeltų jokių simptomų. Nors dauguma žmonių negali visiškai pašalinti leukeminių ląstelių, gydymas gali padėti pasiekti ilgalaikę ligos atleidimą.
Terapiniai tikslai gali apimti:
- Apriboti lėtinės mieloidinės leukemijos simptomų pasireiškimą;
- Atkurti normalius kraujo ląstelių skaičiaus parametrus;
- Sumažinti teigiamų leukeminių ląstelių skaičių Filadelfijos chromosomoje (Ph +) ir molekuliniuose signaluose (BCR / ABL transkriptai);
- Tikslas - išnykti Philadelphia + chromosomų (visiškas citogenetinis atsakas).
Tradiciniai antiblastiniai vaistai
Tam tikri antibakteriniai vaistai, tokie kaip busulfanas (alkilinantis) ir hidroksiurėja (specifinis DNR sintezės inhibitorius), buvo naudojami, visų pirma praeityje, norint pasiekti cytoreduction ir lėtinių ligų kontrolę. Tradicinis gydymas pagerino gyvenimo kokybę, tačiau jis nesugebėjo žymiai pakeisti natūralios ligos istorijos ir neleisti jo progresavimui į pagreitintą / blastinę fazę.
Rekombinantinis alfa interferonas
Nuo 80-ųjų pradžios interferonų klinikinėje praktikoje, be granulocitų kiekio mažinimo ir normalizavimo, buvo galima stebėti citogenetinių ir molekulinių testų neigiamą poveikį, dėl to ilgiau trunka lėtinė fazė, todėl sumažėja evoliucija pagreitintoje ir (arba) blastinėje fazėje. Interferonas alfa sumažino įprastinės CML terapijos vaidmenį: šis vaistas gali sukelti visiškai citogenetinį atsaką 20-30% pacientų, specifiškai trukdant proliferacinių signalų transliacijai į Ph + ląsteles ir slopinant auglių progenitorinių ląstelių dauginimas. Interferonas alfa taip pat veikia netiesiogiai leukeminių ląstelių išgyvenimo mechanizmu, mažina jų ląstelių adheziją ir stiprina imuninės sistemos ląstelių aktyvumą.
Šio vaisto vartojimo apribojimas yra toks, kad jis yra nereikšmingas. Interferono šalutinis poveikis apima nuovargį, karščiavimą ir svorio mažėjimą. Siekiant pagerinti pasiektus rezultatus, interferonas buvo susijęs su kitais citotoksiniais vaistais. Tik interferono susiejimas su citozino arabinosidu ( ARA-C ) pasižymi geresniais rezultatais, nei vien tik interferonu, tačiau be aiškios pranašumo dėl išgyvenimo.
Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija
Transplantuojant kamienines ląsteles iš sveiko donoro, kuris yra suderinamas su recipientu (alogeninė transplantacija), jau daugelį metų dažniausiai pasireiškė terapinė indikacija, ir šiandien ji yra vienintelis gydymas, galintis galutinai išnaikinti naviką.
Ši procedūra, jei ji atliekama lėtinėje fazėje, gali leisti išgyventi penkerius metus nuo ligos, apie 50% atvejų.
Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija apima pradinį visų (arba beveik) Ph + ląstelių sunaikinimą per kondicionavimo terapiją (chemoterapija kartu su viso kūno švitinimu), po to infuzuotų donoro kamieninių ląstelių hemopoetinių kaulų likučius., Be to, donoro kaulų limfocitai padeda kontroliuoti ir (arba) pašalinti bet kokias Ph + ląsteles su imuniniu poveikiu, vadinamu " leukemijos transplantacijos reakcija " ( transplantato prieš leukemiją ). Atsakymą į gydymą galima stebėti vertinant lėtinės mieloidinės leukemijos tipiškų molekulinių pokyčių nebuvimą arba nebuvimą. Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija - tai terapinis gydymas, galintis „išgydyti“ LML, tačiau, deja, yra dalis gedimų dėl mirtino ir (arba) pasikartojančio toksiškumo. Ši procedūra iš tikrųjų yra labai sudėtinga ir ją gali paveikti paciento amžius ir transplantacijos ankstyvumas (mėnesiai ar metai nuo lėtinės fazės diagnozės): dėl galimo pavojaus, tai įmanoma tik pacientams iki 55 metų amžiaus. metų, be papildomų ligų. Todėl alogeninė transplantacija yra tikroji terapinė galimybė tik mažai CML sergančių pacientų (taip pat atsižvelgiant į sunkumus surasti suderinamą kamieninių ląstelių donorą).
Neseniai buvo pasiūlyta autotransplantacija pacientams, sergantiems lėtine mielogenine leukemija, kuri netinka alotransplantacijai (amžius, donoro trūkumas, atliekos ir kt.). Paciento kaulų čiulpai, pakartotinai užsikrėtę Ph + ląstelių tinkamu sąmoningu citocidiniu gydymu (su antiblastiniu + interferonu), išnyktų dažniausiai išnykus Ph-ląstelėms.
Imatinibo mezilatas (Glivec ®)
Lėtinės mieloidinės leukemijos gydymo istoriją sukėlė pirmasis tirozino kinazės inhibitorius (imatinibo mezilatas), kuris labai prisidėjo gerinant pacientų gyvenimo kokybę.
Imatinibas yra specifinis BCR / ABL inhibitorius, suprojektuotas suprasti ligos molekulinę biologiją ir naudojamas lėtinės mieloidinės leukemijos gydymui Ph +.
Vaistas gali sukelti visišką molekulinę citogenetinę remisiją 80-90% pacientų ir taip pat veikia mieloidiniais navikais su eozinofilija ir PDGRF dalyvavimu (trombocitų augimo faktorius, serumo mitogenas dalyvauja daugelyje patologinių būsenų, kurios skatina chemotaksą ir proliferacinį pajėgumą).
Imatinibas selektyviai blokuoja BCR / ABL tirozino kinazės aktyvumą ATP slopinančiu mechanizmu: vaistas suriša didelės energijos molekulę (ATP), esančią specifiniame BCR / ABL kinazės domene, užkertant kelią kitų substratų fosforilacijai ir blokuojant reakcijų kaskada, kuri būtų atsakinga už Ph + leukeminių klonų generavimo procesą. Šios molekulės (imatinibo metisilato) dozė svyruoja nuo 400 mg iki 800 mg per parą ligos fazės ir atsako atžvilgiu. Šiuo metu jis yra pirmas pasirinkimas vaistui gydyti LML dėl savo didelio veiksmingumo. Šalutinis poveikis, grįžtamas po suspensijos ir (arba) dozės mažinimo, gali būti skirtingas (padidėjęs transaminazių kiekis, pykinimas, bėrimas, skysčių susilaikymas ir kt.).
Buvo pastebėti atvejai, kai laikui bėgant yra atsparūs vaistui (pvz., Pacientams, sergantiems pažengusiomis ligomis), ir nustatyti biologinio klinikiniai kriterijai, skirti gydymo atsako tipui nustatyti. Už šį atsparumą atsakingi mechanizmai yra daugialypiai (kinazės domeno mutacijos, BCR / ABL amplifikacija / pernelyg ekspresija, kloninė evoliucija ...). Tokiais atvejais tęsiamas imatinibo vartojimas nebėra tinkamas.
Pacientams šiomis sąlygomis galimi šie variantai:
- Alogeninė transplantacija;
- Įprastinė terapija (hidroksiurėja, busulfanas ir tt);
- interferonas;
- Eksperimentinė terapija (su antrosios kartos tirozino kinazės inhibitoriais).
2-osios kartos tirozino kinazės inhibitoriai
Imatinibo gydymo nesėkmė siejama su lėtinės mieloidinės leukemijos progresavimu pagreitintoje ir (arba) blastinėje fazėje ir lemia ypač neigiamą prognozę. Pastaraisiais metais farmakologiniai tyrimai leido klinikinėje praktikoje naudoti antrosios kartos tirozino kinazės inhibitorius, veikiančius pacientams, kuriems pasireiškė atsparumas imatinibui: pacientams, vartojantiems dasatinibą (Sprycel ®) ir nilotinibą (Tasigna ®). su lėtine LML ir (arba) progresuojančia Glivec ®, ir sugeba vėl sukelti visišką ir nuolatinį hematologinį, citogenetinį ir molekulinį atsaką. Tačiau daugelis tyrimų parodė, kad Ph + klonas - dėl savo genetinio nestabilumo - gali išsivystyti mutacijas BCR / ABL kinazės srityje ir įrodyti, kad yra atsparus įvairiems inhibitoriams. Kitos eksperimentinės fazės molekulės ( 3-osios kartos inhibitoriai ) yra skirtos specifiniams lėtinės mieloidinės leukemijos tikslams; visų pirma jie sugeba jautrinti Ph + leukemijos ląsteles su specifinėmis mutacijomis (pvz., Mk-0457 atspariam CML ir T315I mutacijai, kuri tiesiogiai veikia imatinibo surišimo vietą).
