Apskritai?
1999 m. Buvo nustatyta, kad vakcina sugebėjo sumažinti β-amiloidų kaupimąsi transgeninėse pelėse, kurios sukėlė perteklių šio baltymo pirmtako, APP, aptartą ankstesniuose skyriuose.
Iki šiol siekiamas tikslas - nustatyti antikūnų variantą, galintį pašalinti amiloidų kaupimąsi, kurie apibūdina Alzheimerio ligą, tačiau turi nedidelį šalutinį poveikį.
Kalbant apie terapinį aspektą, skiriama aktyvi ir pasyvi imunoterapija.
- Aktyvi imunoterapija apima imuninės sistemos stimuliavimą, siekiant gauti antikūnų atsaką prieš Aβ baltymą. Kitaip tariant, tai yra Alzheimerio ligos vakcina.
- Kaip minėta pirmiau, pasyvi imunoterapija apima jau nustatytų antikūnų prieš amiloidus įvedimą, kurie yra skirti užkirsti kelią Ap plokštelių susidarymui arba padidinti jų eliminaciją.
Aktyvi imunoterapija gyvūnų modeliuose
Buvo įrodyta, kad transgeninių gyvūnų modelių, pernelyg išreiškiančių žmogaus APP baltymo mutaciją, gydymas, naudojant vakciną nuo Aβ baltymo, sukėlė amiloidų kaupimosi šių gyvūnų smegenyse blokavimą. Remiantis šiais duomenimis, mokslinė bendruomenė pradėjo gydyti peles, kurios pernelyg išreiškė APP, vyresnio amžiaus, kai prasidėjo pirmieji amiloidų nuosėdos.
Vakcinos veiksmingumas buvo atskleistas ne tik transgeninių pelių gyvūnų modeliuose, naudojamuose skirtingose mokslinių tyrimų grupėse, bet ir kitose gyvūnų rūšyse. Tiesą sakant, daugelis žinduolių praranda atmintį, kai mes amžius. Be to, pastebėta, kad šis atminties praradimas nesusijęs su amiloidinių baltymų nuosėdomis. Todėl naujos vakcinos Alzheimerio liga strategijos sukūrimas yra plati ir nuolat besivystanti sritis mokslinių tyrimų srityje. Tačiau daugeliu atvejų taikomas metodas ir toliau orientuojasi į B ląstelių aktyvavimą (aktyvios imunizacijos būdu) ir tada specifinių antikūnų gamybą (naudojant pasyvų imunizavimą).
Atsižvelgiant į teigiamą bandymų su gyvūnais reakciją, taip pat prasidėjo vakcinų eksperimentas pacientams, sergantiems Alzheimerio liga. Vakcina, žinoma kaip AN1792, buvo naudojama 60 pacientų, gydytų viena ar keliomis vakcinos dozėmis, mėginyje. Pirmasis stebėjimas buvo kintamo antikūno atsako nustatymas, kai kai kurie iš šių pacientų nesukėlė pastebimų rezultatų prieš antigeną. Dėl šios priežasties klinikinio tyrimo metu buvo patvirtintas adjuvanto, QS-21, pridėjimas, siekiant padidinti atsaką į vakciną. Svarbu prisiminti, kad klinikinio vystymosi I fazėje nepageidaujamo poveikio nepastebėta. Deja, klinikinio tyrimo II fazėje, po to, kai pacientų grupėje atsirado aseptinio meningoencefalopatijos (centrinės nervų sistemos uždegimo reakcija į vakciną), eksperimentas buvo nutrauktas.
Nepaisant to, kad klinikinio tyrimo II etapo metu buvo nutrauktas encefalito atvejų tyrimas, tyrėjai toliau stebėjo pacientus, matuodami jų antikūnų atsaką. Tada jie atliko tyrimus, kad įvertintų kognityvinę funkciją ir parodė, kad per metus po antikūnų atsako į vakciną išsivystymo pacientams buvo mažesnis kognityvinis nuosmukis nei pacientams, kuriems nenustatytas antikūnų kiekis. Be to, kai kurie iš šių pacientų, po to, kai pradinis gydymas buvo suspenduotas, parodė tam tikrą stabilumą vėlesniais metais, tai rodo, kad, nepaisant pastebėtų nepageidaujamų reakcijų, imunoterapinis metodas vis dar gali būti naudingas.
Pasyvi imunoterapija
Pasyvaus imunoterapijos svarbą lemia tai, kad pasyvus iš anksto paruoštų antikūnų vartojimas gali ištaisyti T limfocitų reakciją į aktyvią vakcinaciją (atsakingas už neigiamą vakcinos poveikį), kartu išlaikant svarbų biologinį aktyvumą, susijusį su veiksmingumu. amiloido.
Dėl mažo vakcinos atsako, pastebėto įvairiuose klinikiniuose tyrimuose, ir dėl kelių nuo T priklausomų šalutinių poveikių atsiradimo daugelis mokslininkų pradėjo vertinti pasyvius imunoterapijos metodus su anti-amiloidiniais monokloniniais antikūnais.
Ankstyvieji tyrimai apie Alzheimerio ligos modelius, kuriuos pateikė farmacijos įmonė Elan, parodė, kad po intrakranialinio antikūnų prieš amiloidą skyrimo, amiloidų kaupimosi pokyčiai ir aktyvinimas mikroglijos (ląstelės, kurios kartu su neuronais sudaro nervų sistemą) gana greitai. Pavyzdžiui, buvo pastebėta, kad per savaitę, kai buvo skiriami antikūnai, buvo smegenų regionai, kurie buvo „išvalyti“ kaupiant amiloidinius ir laisvuosius antikūnus.
Vėliau įvyko pasyvaus imunoterapijos veiksmingumas gyvūnams su amiloidais, kuriuose buvo atliekamas sisteminis antikūnų vartojimas. Šie gyvūnai buvo sistemiškai vartojami 18-22 mėnesių amžiaus, o tai atitinka 65–75 metų amžių žmonėms. Lyginant su kontroliniais gyvūnais, kuriems buvo skirti kontroliniai antikūnai, buvo pastebėtas 90% kompaktiškų plokštelių sumažėjimas.
Pirmoji šio eksperimento ataskaita atskleidė, kad pasyvi imunoterapija gali sukelti mikroelementus gyvūnams, turintiems pažangesnių amiloidų. Tačiau netgi tokie nepageidaujami poveikiai patyrę gyvūnai atnešė naudos atkuriant atmintį.
Siekiant pašalinti nepageidaujamą mikro atminties poveikį, antikūnai buvo modifikuoti naudojant atitinkamas fermentines deglikozilinimo technologijas. Šiuo metu humanizuota šių antikūnų versija yra klinikinio vystymosi II fazėje (ponezumabas).
Akivaizdu, kad problemos, susijusios su aktyvia imunizacija, paskatino keletą farmacijos kompanijų nukreipti savo klinikinius tyrimus naudojant monokloninius antikūnus prieš β-amiloido baltymą. Tarp šių antikūnų iki šiol pažangiausias yra bapineuzimabas.
