bendrumas
Metachromatinė leukodistrofija yra retas neurodegeneracinis sutrikimas, kuris atsiranda daugiausia vaikystėje.
Tai būklė, kurią sukelia genetinė mutacija, perduodama autosominiu recesyviu būdu tėvams (sveikiems vežėjams) vaikams. Klinikinio vaizdo sunkumas paprastai siejamas su amžiumi, kada liga pasireiškia. Paprastai liga pasireiškia pirmiau, tuo rimtesnė būklė. Deja, daugeliu atvejų liga prasideda vaikystėje, o išgyvenimo viltys yra gana mažos, nes nėra jokių galutinių gydymo būdų kovoti su metachromatine leukodystrofija. Laimei, moksliniai tyrimai vyksta šia linkme, o geno terapija, kurioje jėgos yra labiausiai orientuotos, galėtų būti vertinga priemonė pacientų išlikimui užtikrinti.
Kas tai?
Kas yra metachromatinė leukodistrofija?
Metachromatinė leukodistrofija yra progresuojanti neurodegeneracinė liga, kuri yra didelės lizosomų ligų grupės dalis. Patologijai būdingas sulfatidų (arba sulfatidų) kaupimasis skirtinguose kūno audiniuose, o ypač mielino apvalkalo, apimančio nervinių ląstelių (todėl nervų sistemoje), akyse.
Metachromatinė leukodistrofija yra autosominė recesyvinė liga ; tai reiškia, kad tėvai (sveiki vežėjai, kuriems liga nėra paveikta) turi 25% tikimybės perduoti ligą savo vaikams, 25% tikimybė turėti sveikų vaikų ir 50% tikimybės turėti sveikų vaikų.
Išsamus tyrimas: Lisosomal ligos ir Sulfatidae
- Lizosomų ligos - arba, tiksliau, lizosomų saugojimo ligos - yra patologijos, kurioms būdinga lizosomų funkcijų, ypač ląstelių organelių, atsakingų už ląstelių apykaitos medžiagų skilimą ir perdirbimą, keitimas. Lizosomų ligų grupėje yra apie 50 skirtingų tipų ligų.
- Sulfatidai yra galaktocerebrosidų (tam tikrų tipų glikolipidai) sieros esteriai, daugiausia randami mielino apvalkalu, kurį gamina centrinės nervų sistemos oligodendrocitai ir periferinės nervų sistemos Schwann ląstelės. Be to, kad sulfatidai yra įtraukti į mielino apvalkalo sudėtį, jie atlieka daug kitų funkcijų ir dalyvauja neuronų plastiškumo mechanizmuose, atmintyje ir glial-axon ląstelių sąveikose. Sulfatidų metabolizmo pokyčiai siejami su įvairiomis ligomis, tarp kurių mes taip pat randame metachromatinę leukodistrofiją.
Įvairios metachromatinės leukodistrofijos formos
Atsižvelgiant į ligos sunkumą ir amžių, kuriuo jis pasireiškia, galima išskirti keturias skirtingas metachromatinės leukodistrofijos formas:
- Vėlyvosios kūdikio formos - nuo 6 mėnesių iki 2 metų amžiaus;
- Ankstyvoji nepilnamečių forma - nuo 4 iki 6 metų amžiaus;
- Vėlyva jaunimo forma, debiutas yra nuo 6 iki 12 metų;
- Suaugusiųjų forma atsiranda po 12 metų.
Nepilnamečių ir kūdikių formos yra sunkiausi metachromatinės leukodistrofijos tipai, turintys tragiškų pasekmių. Deja, vėlyvoji kūdikių forma yra labiausiai paplitusi.
priežastys
Kokios yra metachromatinės leukodistrofijos priežastys?
Metachromatinės leukodistrofijos priežastys yra genetinėje mutacijoje, esančioje 22 chromosomoje geno, kuris koduoja lizosominį fermentą arilsulfatazę A ( ARSA genas ), lygmeniu, susijusiu su sulfatidų metabolizmu ir skaidymu. Žinoma, nėra jokios genetinės mutacijos, galinčios sukelti metachromatinę leukodistrofiją, tačiau buvo nustatyta daug mutacijų ARSA genui, kuris gali sukelti ligą.
Dėl minėtų genetinių mutacijų pacientai turi daugiau ar mažiau pažymėtą arilsulfatazės A trūkumą, dėl kurio organizme kaupiasi sulfatidai ; kaupimasis, kuris dažniausiai lokalizuojamas nervų ląstelėse esančiame mielino apvalkale, bet taip pat ir inkstų bei tulžies pūslės lygmenyje.
Dėl sulfatidų kaupimosi centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje matome nervinių ląstelių demielinizaciją ir pacientų motorinių bei kognityvinių funkcijų praradimą.
Ar žinote, kad ...
Kai kuriais retais metachromatinės leukodistrofijos atvejais atsakinga genetinė mutacija nėra ARSA geno, bet skirtingo geno, kuris koduoja pagrindinį sulfatidų metabolizmo aktyvatorių. Tokiais atvejais mes geriau kalbame apie metachromatinę leukodistrofiją dėl aktyvatoriaus trūkumo . Todėl pacientams, kurie pasireiškia šia mutacija, arilsulfatazės A aktyvumas yra normalus, tačiau sulfatidai jokiu būdu nėra suskaidomi - todėl jie kaupiasi - dėl minėto aktyvatoriaus trūkumo.
simptomai
Metachromatinės leukodistrofijos simptomai ir klinikiniai pasireiškimai
Metachromatinės leukodistrofijos simptomai ir klinikiniai požymiai gali būti daugiau ar mažiau sunkūs, priklausomai nuo paciento formą (vėlyvą vaiką, ankstyvą nepilnamečių, vėlyvą nepilnamečių, suaugusiųjų).
Bet kokiu atveju pacientai praneša apie laipsnišką motorinių ir neurokognityvinių funkcijų pablogėjimą iki ligos atsiradimo. Deja, diagnozė ne visada yra laiku, nes simptomai gali pasireikšti subtiliai, lėtai vystytis. Kaip pakartota kelis kartus, vėlyvosios kūdikių ir nepilnamečių formos yra rimčiausios, tiek dėl ligos simptomų, tiek dėl kurso ir rezultato - deja, gaila.
Toliau pateikiami pagrindiniai simptomai, pasireiškimai ir klinikiniai požymiai, apibūdinantys kiekvieną metachromatinės leukodistrofijos formą.
Vėlyvos infantilės forma
Ši metachromatinės leukodistrofijos forma yra labiausiai paplitusi ir turbūt sunkiausia. Jai būdingas ryškus sulfatidurija (sulfatų buvimas šlapime) ir žymiai sumažėjęs nervų laidumas ; arilsulfatazės A aktyvumas yra labai sumažintas arba netgi nėra . Ši metachromatinės leukodistrofijos forma paprastai atsiranda tuo laikotarpiu, kai vaikas pradeda vaikščioti (nuo šešių mėnesių iki dvejų metų), o tokie simptomai kaip vaikščiojimo sunkumai, hipotonija ir regos atrofija . Liga progresuoja su motorine regresija, po kurios prarandamos pažinimo funkcijos . Todėl pacientai, kuriems pasireiškia vėlyva infantilė forma, palaipsniui praranda galimybę vaikščioti ir kalbėti, nors jie vis dar gali bendrauti per akių judėjimą, ašaras ar juoką. Tačiau ligos progresavimo metu prarandami jokie bendravimo ir judėjimo įgūdžiai: vaikai stengiasi perkelti savo akis ir turi rijimo sunkumų ir kvėpuoti. Deja, per kelerius metus nuo pirmųjų simptomų atsiradimo pacientas miršta.
Jaunimo formos
Yra dvi metakromatinės leukodistrofijos nepilnamečių formos: ankstyvosios ir vėlyvosios, kurios pasireiškia atitinkamai nuo keturių iki šešerių metų ir nuo šešių iki dvylikos metų. Šiuo atveju taip pat yra sulfatidurija ir fermento arilsulfatazės A aktyvumo sumažėjimas, tačiau jie yra mažiau pastebimi nei vėlyvojoje kūdikio formoje.
Nepilnamečių formos pasireiškia su psichikos raidos sulaikymu, po kurio seka motorinė regresija, dažnai lydi tokie simptomai kaip ataksija ir traukuliai .
Nepilnamečių formos progresuoja lėčiau nei vėlyvosios infantilės formos, tačiau jos vis dar yra labai sunkios, tragiškos. Atsižvelgiant į tai, apskaičiuota, kad dauguma pacientų, turinčių nepilnamečių metachromatinės leukodistrofijos formų, miršta iki 20 metų amžiaus.
Suaugusiųjų forma
Suaugusiųjų metachromatinės leukodistrofijos forma paprastai atsiranda po 12 metų, kartais net po 15-16 metų. Pradžia yra subtilus, todėl diagnozė atliekama tik suaugusiems. Progresavimas yra lėtesnis nei kūdikių ir nepilnamečių formos, tačiau vis dar būdingas laipsniškas motorinių ir neurokognityvinių pajėgumų praradimas .
Net ir suaugusiųjų formai būdinga sulfatidurija, nors atrodo, kad ji yra akivaizdžiai mažiau pastebima nei kūdikio formos. Kalbant apie arilsulfatazės A aktyvumą suaugusiųjų formoje, paprastai yra liekamasis fermentinis aktyvumas .
diagnozė
Kaip diagnozuoti metachromatinę leukodistrofiją?
Metachromatinės leukodistrofijos diagnozė grindžiama simptomais, kurie atsiranda vaikui, ir remiantis instrumentiniais bei laboratoriniais tyrimais, pavyzdžiui:
- Arilsulfatazės A fermentinio aktyvumo dozė;
- Sulfatidų dozė, kuri nėra metabolizuojama šlapime;
- Genetiniai tyrimai, skirti ARSA genų mutacijų tyrimams;
- Nervų laidumo greičio matavimas (iš tikrųjų, pacientams, sergantiems metachromatine leukodistrofija, sumažėja nervų laidumo greitis);
- Tomatografija ir magnetinis rezonansas, kurio dėka galima pabrėžti baltos smegenų medžiagos, būdingos leukodistrofijoms, anomalijų buvimą.
Prenatalinė metachromatinės leukodistrofijos diagnostika
Prenatalinė ligos diagnozė gali būti atliekama tais atvejais, kai yra nėštumo, kuris, kaip manoma, yra rizikuojamas, pvz., Esant šeimos anamnezei metachromatinei leukodistrofijai. Prenatalinė ligos diagnozė gali būti atliekama amniocentezės arba villocentezės būdu .
Metachromatinės leukodistrofijos sveikų nešėjų identifikavimas
Arilsulfatazės A fermentinio aktyvumo tyrimas yra naudingas ne tik ligos diagnozavimui pacientams, bet ir gali būti naudingas nustatant sveiką nešėjų riziką patiriančiose šeimose. Dėl tos pačios priežasties taip pat galima atlikti specifinius genetinius tyrimus.
Supratimas, ar žmogus yra sveikas ar ne, yra labai svarbus, nes tokiu būdu galima žinoti, ar yra pavojus perduoti genetinę mutaciją savo vaikams.
Galima priežiūra
Ar yra gydymas metachromatine leukodistrofija?
Deja, šiuo metu nėra galutinio gydymo metachromatine leukodystrofija, o šiuo metu pacientams teikiamos terapijos dažniausiai yra palaikomosios ir simptominės .
Kai kuriais atvejais pacientams, sergantiems vėlyvojo ar nepilnamečių formomis, galima apsvarstyti galimybę atlikti kaulų čiulpų ar bambos kamieninių ląstelių transplantaciją, siekiant pabandyti atkurti neurokognityvines funkcijas. Tačiau ne tik labai sudėtinga procedūra - kaulų čiulpų transplantacijos veiksmingumas metachromatinėje leukodistrofijoje nėra garantuotas.
Metachromatinės leukodistrofijos ateities viltys: genų terapija
Metachromatinės leukodistrofijos gydymui šiuo metu tiriamas genų terapijos naudojimas. Šio konkretaus tipo gydymo tikslas - gydyti genetines ligas, tokias kaip metachromatinė leukodistrofija, į paciento ląsteles įterpiant „teisingą“ ir ne mutuotą genetinę medžiagą.
Šiuo atžvilgiu Italijoje, nuo 2010 m., Milano „San Raffaele-Telethon“ institute Italijoje buvo atliktas įdomus genų terapijos principas. Čia sukurtas terapinis protokolas apima kamieninių ląstelių surinkimą iš paciento kaulų čiulpų, genetinės medžiagos pataisymą laboratorijoje, įvedant vektorių, turintį mutaciją neturinčio geno (vadinamojo " terapinio geno "), ir pakartotinį vaisto įvedimą. ląsteles. Aptariamame tyrime dalyvavo keli pacientai, tiek prieš simptominį, tiek pradinius ligos etapus (pirmųjų simptomų pasireiškimas). Pacientų gydymas prieš simptominę fazę buvo galimas, nes liga buvo diagnozuota anksti, nes ji buvo buvusi tų pačių pacientų vyresnėse seseryse.
Gauti rezultatai buvo labai skatinami aštuoniems iš anksto simptominės fazės pacientams, kurie gavo didelę naudą gydant genų terapija (ligos atsiradimo prevencija arba jo progresavimo nutraukimas). Kaip ir pacientams, kurie jau parodė pirmuosius metachromatinės leukodistrofijos simptomus, gauti rezultatai buvo įvairesni, todėl reikia atlikti išsamesnius tyrimus, siekiant nustatyti, ar genų terapija gali būti veiksminga net ir po ligos pradžios.
Tačiau šiuo metu geno terapija yra vienintelis terapinis metodas, galintis pasiūlyti konkrečią viltį pacientams, kenčiantiems nuo metachromatinės leukodistrofijos.
